VIDALISTA-20 (TADALAFIL)

Descripción de VIDALISTA-20

La erección con estimulación sexual se debe a un aumento en el flujo de sangre a los tejidos del pene debido a la relajación de los músculos lisos de las arterias y los cuerpos cavernosos.

Este proceso está mediado por la liberación de óxido nítrico de las terminaciones nerviosas y las células endoteliales de los cuerpos cavernosos.el Óxido nítrico estimula la síntesis de cGMP en las células musculares lisas. La acumulación de cGMP conduce a la relajación muscular y al aumento del flujo sanguíneo a los cuerpos cavernosos. La inhibición DE PDE5 por tadalafil se acompaña de un aumento en la cantidad de cGMP y un aumento de la función eréctil. Como la estimulación sexual es necesaria para iniciar el proceso de liberación local de óxido nítrico, la inhibición DE PDE5 por tadalafil en ausencia de estimulación no es efectiva.

Los estudios in vitro han demostrado que tadalafil es un inhibidor selectivo de PDE5. PDE5 se encuentra en el músculo liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso de los vasos y órganos internos, en el músculo esquelético, las plaquetas, los riñones, los pulmones, el cerebelo y el páncreas.

Los estudios in vitro han demostrado que el efecto de tadalafil en PDE5 es más fuerte que en otras fosfodiesterasas. Por ejemplo, tadalafil es 10000 veces más potente para PDE5 que para PDE1, PDE2, PDE4 y PDE7, que se localizan en el corazón, el cerebro, los vasos sanguíneos, el hígado, los glóbulos blancos, los músculos esqueléticos y otros órganos. La actividad de tadalafil hacia PDE5 es más de 10.000 veces superior a la de PDE3, una enzima que se encuentra en el corazón y los vasos sanguíneos. Además, tadalafil es 700 veces más activo para PDE5 que para PDE6, que se encuentra en la retina y es responsable de la percepción del color. Tadalafil es 9000 veces más potente para PDE5 que PDE8, PDE9 y PDE10, y 14 veces más potente para PDE5 que PDE11A1, una enzima que se encuentra en el músculo esquelético. Tadalafil inhibe la actividad de PDE11A1 recombinante humana a concentraciones dentro del rango terapéutico. El papel fisiológico y la relevancia clínica de la inhibición de PDE11 en humanos no están definidos.

Farmacocinética

Tadalafil se absorbe rápidamente cuando se toma por vía oral. Después de la ingestión de una dosis única de Tmah es de 30 min a 6 h (promedio de 2 h), la biodisponibilidad absoluta no está determinada. La velocidad y el grado de absorción son independientes de la ingesta de alimentos.

El volumen de distribución aparente promedio después de la ingestión es de aproximadamente 63 l, lo que indica que el tadalafil se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas del 94%, tadalafil está Unido a proteínas plasmáticas.

En voluntarios sanos, menos del 0,0005% de la dosis tomada se encontró en el semen.

En voluntarios sanos, el AUC de tadalafil aumenta proporcionalmente a la dosis en el rango de dosis de 2,5 – 20 mg. la concentración de Equilibrio se logra durante 5 días con una dosis diaria 1 vez al día, con un AUC aproximadamente 1,6 veces más que con una dosis única.

El tadalafil se metaboliza predominantemente con la participación de CYP3A4 hasta el catecol, que se somete a metilación y glucuronación para formar metilcatecol y conjugado de metilcatecol con glucurónido, respectivamente. El principal metabolito circulante es el metilcatecolglucurónido, la concentración de metilcatecol es inferior al 10% de la del glucurónido. Los datos in vitro sugieren que los metabolitos en las concentraciones observadas carecen de actividad farmacológica.

El aclaramiento oral de tadalafil es 2,5 l / h, T1 / 2 terminal es 17,5 h en voluntarios sanos. Tadalafil se excreta principalmente como metabolitos, principalmente con heces (aproximadamente el 61% de la dosis tomada) y en menor medida con orina (aproximadamente el 36%).

Dependencia de los parámetros farmacocinéticos de algunos factores

Edad avanzada. Los hombres sanos de edad avanzada (65 años o más) en comparación con los hombres jóvenes (19-45 años) experimentaron una disminución en el aclaramiento oral, que se expresó en un aumento del 25% en el AUC, sin ningún efecto de la edad sobre los valores de Cmax (ver también “Uso y dosis” y “precauciones”).

Edad infantil. Tadalafil no se evaluó en pacientes menores de 18 años.

Disminución de la función hepática. En estudios clínico-farmacológicos en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B) después de tomar 10 mg de tadalafil, el AUC fue comparable al observado en individuos sanos. No se evaluó la farmacocinética de tadalafil a dosis superiores a 10 mg en pacientes con insuficiencia hepática. No hay datos suficientes sobre la farmacocinética del tadalafil en la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver también “Modo de uso y dosis”).

Disminución de la función renal. En estudios clínico-farmacológicos, cuando se administró una dosis única de tadalafil 5 o 10 mg, el AUC aumentó 2 veces en pacientes con insuficiencia renal leve (CL creatinina 51-80 ml/min) o moderada (CL creatinina 31-50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal en etapa final en hemodiálisis con una dosis única de tadalafil 10 o 20 mg experimentaron un aumento de 2 veces en el Smah y un aumento de AUC de 2,7 a 4,1 veces (ver también “Modo de uso y dosis”).

Pacientes con diabetes. En pacientes masculinos con diabetes, después de tomar 10 mg de tadalafil, el AUC disminuyó en aproximadamente un 19% y el Cmah fue un 5% menos en comparación con los individuos sanos. No se requieren ajustes de dosis.

Carcinogenicidad, mutagenicidad, efecto sobre la fertilidad

En estudios con animales (ratas, ratones) tratados con tadalafil en dosis de hasta 400 mg/kg/día diariamente durante 2 años, no se ha identificado ningún efecto cancerígeno. La exposición sistémica a LS evaluada por el AUC de tadalafil no relacionado fue aproximadamente 10 veces (en ratones), 14 veces (en ratas macho) y 26 veces (en ratas hembras) más alta en comparación con la exposición observada en pacientes masculinos cuando se administró una dosis de 20 mg igual a mrdh. No se observaron las propiedades mutagénicas del tadalafil en estudios in vitro, incluida la prueba de Ames y la prueba de cultivo de células de linfoma de ratón. La actividad clustogénica de tadalafil en la prueba in vitro para aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos e in vivo en la prueba micronucleada en ratones no se identificó.

No se observó ningún efecto sobre la fertilidad, el comportamiento reproductivo o la morfología de los órganos reproductivos en ratas macho y hembra tratadas con dosis de tadalafil por vía oral de hasta 400 mg/kg/día (la dosis que crea valores de AUC de tadalafil no relacionado es 14 veces mayor en machos y 26 veces más alta en hembras que AUC en pacientes masculinos cuando se administra una dosis de 20 mg igual a mrdh). En perros Beagle, con tadalafil a dosis diarias ≥10 mg / kg / día durante 3-12 meses, hubo degeneración irreversible asociada con LS y atrofia epitelial del túbulo seminal testicular en 20-100% de los perros, lo que resultó en una disminución de la espermatogénesis en 40-75% de los perros. La exposición sistémica al tadalafil no Unido (estimado por AUC) a dosis a nivel de NOAEL (no-observed-adverse-effect-level) (10 mg/kg/día) fue similar a la esperada en humanos a 20 mg de mrdh.

Las ratas y ratones que recibieron dosis de hasta 400 mg/kg/día durante 2 años no mostraron cambios testiculares asociados con la ingesta de LS.

Estudios toxicológicos en animales

Los estudios en animales han revelado inflamación vascular en ratones, ratas y perros tratados con tadalafil. En ratones y ratas, necrosis linfoide y hemorragia en el bazo, el timo , los ganglios linfáticos mesentéricos con una exposición de tadalafil no relacionada de 2 a 33 veces mayor (AUC) que en humanos a 20 mg. mrdh 20 mg. En un estudio de 12 meses, no se observó arteritis diseminada en perros, pero 2 perros mostraron una disminución marcada en el número de neutrófilos y una disminución moderada en el número de plaquetas con síntomas inflamatorios con una exposición de tadalafil no relacionada de 14 a 18 veces mayor que la exposición humana (AUC) a 20 mg. los Trastornos de la composición celular de la sangre fueron reversibles y volvieron a la normalidad dentro de las 2 semanas posteriores a la exclusión de LS.

Embarazo

Tadalafil y/o sus metabolitos penetran a través de la placenta, lo que se manifiesta en los efectos fetales en ratas. El tadalafil y / o sus metabolitos se secretan en la leche de ratas lactantes y crean concentraciones aproximadamente 2,4 veces mayores que las que se encuentran en el plasma. Después de la ingestión de una dosis única de 10 mg/kg, aproximadamente el 0,1% de la radioactividad total administrada se excreta en la leche durante 3 h.no se Sabe si tadalafil y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna en mujeres.

No hay evidencia de teratogenicidad, embriotoxicidad y fetotoxicidad de tadalafil en ratas y ratones tratados con dosis de hasta 1000 mg/kg/día durante el período de organogénesis. La exposición al plasma a esta dosis es aproximadamente 11 veces mayor que los valores de AUC para tadalafil humano no relacionado en 20 MGH.en un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas a dosis de 60, 200 y 1000 mg/kg/día, se encontró una disminución en la supervivencia postnatal de las crías. Noael (no-observed-adverse-effect-level) toxicidad para la madre-200 mg / kg / día, toxicidad para el desarrollo de la descendencia-30 mg / kg / día, que es aproximadamente 1,6 y 10 veces, respectivamente, mayor exposición en humanos con 20 mg de mrdh.

No se realizaron estudios de seguridad adecuados y estrictamente controlados en mujeres embarazadas.

Farmacodinámica

Tadalafil mejora la función eréctil (en comparación con el placebo), la acción se manifiesta a partir del minuto 16 y continúa durante 36 h después de la administración.

Efecto sobre el INFIERNO. No se observaron diferencias significativas en comparación con el placebo en los valores de Pas y pad en posición prona en hombres sanos con 20 mg de tadalafil (la disminución máxima media fue de 1.6/0.8 mmHg). respectivamente) y en la posición de “pie” (la disminución máxima promedio es 0,2/4,6 mmHg). Art.). No se observó ningún efecto significativo en la frecuencia cardíaca.

Efectos secundarios de VIDALISTA-20

• El cuerpo en general: astenia, hinchazón facial, fatiga, dolor.
• Desde el sistema cardiovascular: angina de pecho, dolor en el pecho, hipotensión, hipertensión, infarto de miocardio, hipotensión ortostática, palpitaciones, Estados sincopales, taquicardia.
• Por parte de los órganos del tracto gastrointestinal: alteración de las muestras hepáticas funcionales, diarrea, boca seca, disfagia, esofagitis, reflujo gastroesofágico, gastritis, aumento de los niveles de gamma-glutamil transpeptidasa, heces blandas, náuseas, dolor en la parte superior del abdomen, vómitos.
• Desde el lado del sistema musculoesquelético: artralgia, dolor de cuello.
• Desde el sistema nervioso: mareos, hipestesia, insomnio, parestesia, somnolencia, vértigo.
• Desde el lado del sistema respiratorio: disnea, hemorragia nasal, faringitis.
• En el lado de la piel: erupción, picazón, sudoración.
• Por parte de los órganos de la visión: alteración de la visión, cambio en la visión del color, conjuntivitis (incluida la hiperemia conjuntiva), dolor en los ojos, aumento de la separación lagrimal, hinchazón de los párpados.
• Desde el sistema genitourinario: aumento de la erección, erección espontánea.